饥饿是一种与生俱来的、经过进化形成的生存本能；其重要性体现在调节它的涉及所有五种感官的复杂且冗余的路径中。从历史上看，当人类还是食物供应不可预测的狩猎采集者时，饥饿的调节主要涉及维持热量摄入和消耗之间的代谢平衡。12000 年前农业的出现增加了价格亲民、能量密集且美味食物的可获取性，对之前 200 万年形成的饥饿进化生理学产生了重大影响。大量关于饥饿病理生理学的基础和转化研究揭示了调节饮食习惯过程的复杂性，这些过程受到社会经济、文化、心理和行为因素的影响。

在任何特定个体中，体重随时间相对稳定，这表明存在高度复杂的代谢机制，能够调节众多变量，包括可预测的变量（如基础代谢率）和不可预测的变量（如摄入食物的质量和数量、食物的热效应、宏量营养素组成以及身体活动水平）。然而，这种精确的调节过程在进化上倾向于促进热量的过度摄入（允许正热量平衡，以便让狩猎采集者积累脂肪作为能量储备），如今却产生了负面的医学后果。

为了理解调节饥饿过程中起作用的复杂机制，有必要区分饥饿和食欲（或享乐性饥饿）。

➤饥饿是由饥饿（急性能量缺乏）引发的进食生理冲动，目的是维持能量平衡；

➤食欲则是由愉悦感而非代谢需求驱动的食物摄入。

在这两种情况下，进食都需要大脑和肠道之间的精妙协调，这是肠 - 脑轴相互作用最复杂的例子之一。从功能和进化的角度来看，饥饿可以通过三种不同但高度相互关联的机制来描述：稳态机制、享乐机制和微生物群驱动机制（图1）。

图1 控制饥饿和饱腹感的机制

稳态、享乐和微生物群依赖的饥饿回路通过与大脑特定区域的直接相互作用、刺激控制饥饿的激素以及微生物群产生的影响宿主饥饿途径的物质来控制食物摄入的开始（分别为图 A、B 和 C）。随着食物的摄入，控制早期、中期和晚期饱腹感的平衡机制被激活，以实现热量摄入和消耗之间的代谢平衡。这种饥饿 - 饱腹感平衡的失调可能导致饮食失调及其代谢并发症。CCK 表示胆囊收缩素，GI 表示胃肠道，GLP - 1 表示胰高血糖素样肽 1，PYY 表示肽 YY。

稳态饥饿是控制饥饿最原始的机制，涉及脑 - 肠轴，具体来说是下丘脑 - 肠轴。这个模型由沃尔特・坎农在 1929 年首次提出，将饥饿描述为一个被动过程，由营养物质的消耗触发，并通过营养物质的吸收得到缓解。如今，在动物模型和人类中都有确凿的证据表明，控制饥饿的下丘脑回路主要由来自胃肠道的感觉信号调节。空腹会刺激迷走神经和被称为 “食欲激素” 的胃饥饿素的分泌。这些传入的神经和内分泌信号被传递到下丘脑，传达进食的需求。传入的迷走神经纤维刺激多巴胺的释放，这会强化饥饿信号，而胃饥饿素通过激活其在下丘脑产生 γ - 氨基丁酸（GABA）的饥饿感知神经元中的受体 GHSR1a 来增加食欲，这些神经元进而产生刺鼠相关肽（AgRP）。AgRP 神经元会通过视觉、嗅觉或味觉感知食物时迅速受到抑制。

除了胃饥饿素，低血糖似乎也会通过调节对血清葡萄糖水平做出反应的特定下丘脑神经元的活动来触发饥饿。除了神经内分泌信号，胃动素诱导的餐期间第三相胃肠道收缩似乎通过胆碱能途径控制人类的饥饿和食物摄入调节，无论是在健康状态还是疾病状态下。管腔刺激物，如苦味物质，已被确定为胃动素释放的调节因子，会影响饥饿和食物摄入。

随着食物的摄入，胃扩张会启动一个同样复杂的抑制饥饿的途径，胃扩张由特定的张力、伸展和容积机械感受器检测到，然后通过迷走神经和脊神经将信号传递到后脑。这个初始的饱腹感信号随后会因胃肠道中特定氨基酸和脂肪酸的存在而得到加强，从而抑制饥饿（图 1A）。胃排空以及胃肠道内的渗透压负荷提供了与食物质量和数量相关的进一步信息，并有助于早期饱腹感的产生。多种胃肠道激素，如胰高血糖素样肽 1（GLP - 1）、胆囊收缩素和肽YY（PYY），会在近端小肠内有消化食物存在时分泌，并通过在大脑中产生抑制信号来导致中期饱腹感。当消化过程完成时，血浆中的氨基酸、葡萄糖和胰岛素水平升高，最终达到晚期饱腹感。这种代谢性饱腹感，以及感觉信号和所有这些过程在中枢神经系统（CNS）中的整合，完成了稳态饥饿控制的循环（图 1A）。

稳态饥饿通常出现在经历食物匮乏的人身上，而享乐性（由愉悦驱动的）饥饿的特征是在没有急性热量需求的情况下产生进食的欲望（图 1B）。在稳态饥饿中，严格调节的饥饿 - 饱腹感平衡会进行调整以维持代谢稳态，防止热量摄入过多。然而，在食物大量供应的情况下，享乐性或奖励性的皮质回路可以取代下丘脑对能量平衡的控制，导致人们摄入能量密集、高脂肪和高糖的食物，并非出于必要，而是为了获得愉悦感。享乐性饥饿也受到负面情绪的影响，更常见的是受到正面情绪的影响，导致个体饮食行为的差异。例如，愤怒、恐惧、悲伤和抑郁通常与甜食的过度摄入有关。

众所周知，与苦味和酸味相比，婴儿更容易偏爱甜味和咸味，这很可能是一种适应性机制的一部分，以便摄入安全的食物，如母乳，母乳是甜的，并且比婴儿配方奶粉更有利于控制饱腹感。在西方生活方式中，食物的可获取性不是限制因素，对高脂肪、甜食和咸味食物的这种偏好可能在一定程度上导致了肥胖趋势，尤其是在儿童中。事实上，西方父母更倾向于让孩子食用美味、能量密集的食物（“放任式饮食”），尽管这些食物对健康有害，因为他们担心蔬菜、水果或富含纤维的食物等更健康的营养选择可能会被孩子拒绝，从而导致营养不良。

饮食模式也受到口味偏好的影响，以及大脑奖励系统中由预期食用美味食物引发的愉悦感的影响。此外，社会经济因素（不健康食物通常比健康食物成本更低）、文化信仰（在许多社会中，肥胖被视为健康和财富的标志）和宗教习俗（某些宗教中的食物限制）都可以改变享乐性饥饿。此外，食品广告可能会引发与奖励相关的大脑区域释放多巴胺，并激发与饮食相关的想法和欲望。此外，内源性大麻素、内源性阿片途径和食欲素信号传导都参与了食物摄入的享乐性奖励过程。食用高奖励性、高热量食物的临床结果是体重过度增加（导致超重或肥胖），这与包括心血管疾病、高血压和 2 型糖尿病在内的主要疾病有关。

2009年开发的食物力量量表（PFS）用于量化享乐性饥饿，该量表评估了生活在食物丰富环境中的心理影响，并在四个相关领域产生了深刻见解。首先，该量表能够准确测量食用美味食物的动机；PFS 得分高的男性和女性都会将视觉注意力转向美味食物。对这些人进行的功能神经成像显示，当他们看到美味食物的图像或描述时，视觉皮层的处理区域会被激活。相比之下，PFS 得分低的人连接与饥饿、渴望和觅食行为相关区域的神经元回路不会有同样的激活。

其次，尽管 PFS 得分高的人有食用美味食物的动机，但他们不一定会摄入更多此类食物。有证据表明，仅享乐性饥饿不足以预测食物摄入量，但如果与其他个人特征（如冲动控制能力差）同时存在，可能会导致过度进食。因此，享乐性饥饿可能与食物摄入量仅存在微弱或不一致的关联。相应地，第三个领域，即体重指数（BMI）也与享乐性饥饿没有显著关系。一种解释是，在一个食物丰富且经常接触美味食物的社会中，人们会思考和渴望美味的食物，无论他们的 BMI 如何。然而，2021 年的一项减肥研究表明，至少在一部分人群中，享乐性饥饿的降低与 12 个月时较低的 BMI 相关。最后，通过 PFS 得分衡量的享乐性饥饿似乎与饮食失调有关。有限的研究表明，享乐性饥饿与不受控制的进食冲动之间存在联系，并且享乐性饥饿的程度与进食冲动的大小相关。

稳态饥饿是由单一刺激（急性热量缺乏）触发的直接生存本能，而享乐性饥饿是多因素且极其复杂的，涉及学习、认知和记忆。因此，在人群层面上很难解决享乐性饥饿问题，但应该根据特定个体中起作用的因素，采用个性化策略来应对。

肠道微生物群是共生体，为宿主提供免受病原体侵害的保护，并有助于免疫系统的编程和关键代谢功能的控制，包括能量代谢。此外，微生物群通过释放酶和营养代谢物（如短链脂肪酸）为宿主提供能量。由于饥饿高度依赖于肠道 - 大脑的双向交流，肠道微生物群也会影响宿主的饥饿回路。已经阐明了几种机制，这些机制涉及全身和神经途径，要么通过激素间接影响饥饿，要么通过产生直接影响饥饿的代谢物。该领域的大多数研究都是描述性的，涉及动物模型，或者基于小样本量的横断面临床研究。旨在调节肠道微生物群以减少饥饿从而控制体重的临床试验产生了相互矛盾的数据。因此，微生物群在影响人类宿主饥饿方面的确切作用仍需进一步阐明。以下回顾了微生物群驱动饥饿所涉及的一些机制，特定物种的拟议机制列于表 1 中。

表1 微生物群驱动饥饿的拟议途径

途径

物种

参考文献

信号传导

瘦素

人类

Nature 2013; 500: 541-6

Gut 2020; 69: 1796-806

胰高血糖素样肽 1（GLP - 1）

人类

Am J Clin Nutr 2009; 89: 1751-9

肽 YY（PYY）

人类

Am J Clin Nutr 2009; 90: 1236-43

胃饥饿素

人类

Am J Clin Nutr 2017; 105: 790-9

胰岛素

人类、小鼠

Nature 2013; 500: 541-6

Benef Microbes 2017; 8: 421-32

神经肽 Y（NPY）

小鼠

Benef Microbes 2017; 8: 421-32

微生物衍生的代谢物

丁酸

小鼠

Int J Mol Sci 2020; 21: 910

Gut 2018; 67: 1269-79

乙酸

小鼠

Nature 2016; 534: 213-7

Gut 2018; 67: 1269-79.

丙酸

人类

Gut 2018; 67: 1269-79.

Gut 2015; 64: 1744-54

琥珀酸

人类

ISME J 2018; 12: 1642-57

吲哚

小鼠

Cell Rep 2014; 9: 1202-8

微生物产生的 γ - 氨基丁酸（GABA）

人类、小鼠

Nat Med 2017; 23: 859-68

Cell Metab 2017; 26(4): 611-619.e6

微生物衍生的拟肽

瘦素样

人类

Nutrition 2008; 24: 348-59

胃饥饿素样

人类

Nutrition 2008; 24: 348-59

肽 YY 样

人类

Nutrition 2008; 24: 348-59

酪蛋白水解肽酶 B（ClpB，α - 促黑素细胞激素样）

人类、小鼠

Microbiome 2020; 8: 59

Cell Metab 2016; 23: 324-34

注：ClpB 表示酪蛋白水解肽酶 B，GABA 表示 γ - 氨基丁酸，GLP - 1 表示胰高血糖素样肽 1，MSH表示促黑素细胞激素，NPY 表示神经肽 Y，PYY 表示肽 YY。

微生物能够影响由肠道、脂肪组织和胰腺产生的控制饥饿的激素（如胃饥饿素、瘦素和胰岛素）的释放（图 1C）。微生物群多样性降低（生态失调的一个标志）与瘦人和肥胖者血清瘦素浓度升高有关。在肥胖者中，肠道通透性增加可促进微生物群成分从肠腔进入宿主脂肪组织，通过抑制瘦素信号传导改变能量代谢，导致血糖异常，在某些情况下还会引发 2 型糖尿病。肠道微生物群产生的益生元，包括菊粉和低聚果糖，似乎可以通过增加 GLP - 1 和 PYY 的合成，同时抑制瘦人和肥胖成年人中胃饥饿素的产生来抑制饥饿。然而，在涉及肥胖儿童的研究中，补充富含低聚果糖的菊粉会导致食物摄入量减少，这与随后胃饥饿素浓度的增加有关，但不影响 GLP - 1、PYY 或胰岛素途径。与瘦素和胃饥饿素一样，胰岛素可以通过影响 AgRP 神经元来改变饥饿感，并且可以受到肠道微生物群的影响。事实上，肠道细菌多样性降低与胰岛素抵抗增加有关。此外，在一项涉及肥胖小鼠的研究中，益生菌改变了肠道微生物组成，并通过降低胰岛素抵抗和抑制神经肽 Y 的表达来抑制饥饿。成人研究和儿童研究结果不一致可能是由于年龄相关差异，但最有可能是由于研究设计和解释的差异。

微生物衍生的代谢物（后生元）是微生物群 - 肠道 - 大脑轴的关键信号介质，并与饥饿有关。短链脂肪酸，包括丁酸、丙酸和乙酸，是细菌发酵难消化多糖（如纤维）的生物产物。短链脂肪酸与胰岛中的游离脂肪酸受体 3 和 G 蛋白偶联受体 41 结合后，能够通过促进与胃饥饿素相关的信号传导和抑制胰岛素分泌来刺激稳态饥饿。然而，也有证据表明，短链脂肪酸可以通过与游离脂肪酸受体 2 和 G 蛋白偶联受体 43 结合来抑制饥饿，这会导致 GLP - 1、PYY、胰岛素和瘦素的释放。除了刺激稳态饥饿外，短链脂肪酸，特别是结肠丙酸，可能通过抑制中枢神经系统奖励回路来减少享乐性饥饿。最后，结肠细菌产生的乙酸可以穿过血脑屏障，直接抑制下丘脑中的 AgRP 神经元。

琥珀酸是结肠细菌的另一种生物产物，它可以通过控制饥饿来影响宿主的能量稳态。一项研究表明，肥胖者循环中的琥珀酸水平升高，对这些人进行的减肥饮食干预与微生物群组成的变化和循环琥珀酸浓度的降低有关。然而，动物模型实验的结果并不一致。

吲哚是另一种微生物衍生的代谢物，它可以通过刺激 GLP - 1 的释放来抑制饥饿。此外，一项研究表明，吲哚刺激色氨酸的产生，进而导致肠内分泌细胞释放 5 - 羟色胺。多项研究表明，5 - 羟色胺在通过改善胰岛素敏感性和影响 AgRP 神经元来抑制饥饿方面起着关键作用。

肠道微生物群还可以从膳食谷氨酸中产生 GABA。GABA 是介导肠道 - 大脑交流的关键分子之一，包括通过激活 AgRP 神经元来控制饥饿。肥胖者中发酵谷氨酸的肠道微生物数量减少，循环谷氨酸水平相应升高，这一发现证实了在动物模型中已显示的谷氨酸在能量平衡中的作用。

多项研究表明，肠道微生物群可以产生蛋白质（归类为拟肽），这些蛋白质模拟控制饥饿的蛋白质（如 PYY、胃饥饿素和瘦素）的结构和功能。细菌拟肽的一个最好例子是大肠杆菌产生的酪蛋白水解肽酶 B（ClpB），它具有与人类宿主产生的饥饿抑制因子 α - 促黑素细胞激素（α - MSH）类似的作用。具体来说，体内动物模型表明，与 α - MSH 一样，ClpB 会增加血清 GLP - 1 和 PYY 的水平，并激活抑制饥饿的下丘脑神经元。这些数据表明，肠道微生物群也可以通过特定的拟肽来抑制饥饿。

尽管社会经济、心理和文化因素对饮食行为的影响很明显，但遗传学在影响食物偏好、口味以及食物摄入的质量和数量方面的作用似乎并不那么直接。尽管如此，仍有一些罕见的单基因疾病会导致贪食和肥胖。普拉德 - 威利综合征是一种与 15 号染色体11 - 13q 区域缺失相关的遗传性疾病，是一种典型的遗传疾病，可导致儿童期无法满足的饥饿感和严重肥胖的发生。患有普拉德 - 威利综合征的儿童会出现严重肥胖的并发症，包括 2 型糖尿病和心力衰竭，他们很少能活过 25 至 30 岁。7 号染色体 q31.3 上的瘦素基因（LEP）或其受体（LEPR）的功能丧失遗传变异也会导致异常的饮食行为，从而导致早发性严重肥胖。这些罕见的遗传性肥胖形式证实了特定途径在饥饿控制和体内平衡中的关键作用。然而，单基因肥胖形式在儿童肥胖病例中所占比例不到 7%。

控制饥饿和饱腹感的复杂且冗余的网络的一个必然结果是，这些回路的调节异常可能导致饮食失调，从进食不足（厌食症）到过度进食（贪食、肥胖以及相关的代谢紊乱，如 2 型糖尿病）。对这些疾病神经生物学的兴趣日益增加，是因为它们对公共健康的影响越来越大。

不适当且严重的食物摄入限制，导致危险的体重减轻和代谢重编程，是神经性厌食症的标志性特征，这种疾病影响了工业化国家的大量患者，尤其是女孩和年轻女性。神经性厌食症患者的行为可以被视为对饥饿的一种极端代谢适应形式。事实上，为了维持对生存至关重要的生物学功能（如大脑氧合和心脏的血液供应），控制能量平衡、体育锻炼、生殖生物学、骨代谢和进食行为的内分泌和神经信号在中枢和外周都进行了重编程。矛盾的是，神经性厌食症患者的胃饥饿素水平会升高，这表明长期的食物限制会导致身体试图刺激饥饿的代偿反应。目前尚不清楚为什么这种适当的代偿适应不会转化为饥饿感的增加，但有人提出可能是对胃饥饿素的短暂不敏感和代谢重编程导致的。这种矛盾现象引起了极大的关注，最终可能会为治疗策略提供靶点。

除了可能异常的外周信号传导外，神经性厌食症患者的大脑功能也发生了改变，其特征是多巴胺和血清素分泌不足，多巴胺控制进食行为或奖励，血清素控制冲动或神经质。此外，神经性厌食症患者的皮质边缘系统过度激活，该系统控制食欲和恐惧，而前额纹状体回路的活动减少，该回路调节习惯性行为。对神经性厌食症患者粪便微生物群和代谢谱的分析显示，与健康对照组相比，其肠道微生物群的组成和多样性存在差异。此外，动物模型和临床研究都表明，肠道菌群失调通过增加肠道通透性，可能会影响饮食失调的发展，这与 ClpB 和脂多糖从肠腔过度进入全身循环有关。

如前所述，过度进食正成为一个主要的公共卫生问题。根据世界卫生组织的数据，2022 年全球每八个人中就有一人患有肥胖症，在过去 30 年中，成年人肥胖症的患病率翻了一番，青少年则翻了两番。儿科人群的数据尤其令人担忧；全球有 3700 万 5 岁以下儿童以及超过3.9 亿 5 至 19 岁的儿童和青少年超重或肥胖。无论年龄大小，肥胖者与体重健康者相比，患许多严重疾病和健康问题的风险更高，包括高血压、2 型糖尿病、骨关节炎、心理问题（如焦虑、抑郁以及欺凌和污名化的影响）以及自尊心低下。此外，肥胖及其相关的健康问题在全球范围内产生了巨大的经济影响，在美国，与肥胖相关的医疗保健费用估计每年高达 1730 亿美元。

到目前为止，许多医疗、营养、体育、社会、经济和教育项目都未能影响全球不断上升的肥胖率。然而，在饥饿神经生物学方面的新发现，已催生出针对这一问题的潜在药物疗法。其中最突出的例子，是在过去二十年里使用 GLP-1 受体激动剂。自 2005 年美国食品药品监督管理局首次批准这类药物以来，它已被证实能改善血糖控制，降低肥胖患者患心脏病的风险，还能通过抑制饥饿，帮助超重或肥胖患者减轻体重。

然而，名人和运动员对这些药物的美容性使用，最令人担忧的是青少年在无医疗指征情况下的使用，可能会导致意想不到的长期不良影响。尤其对于儿科人群，GLP-1 受体激动剂已被证明会对生长发育产生负面影响，因为它们会导致能量摄入和消耗长期失衡，抑制食欲，产生抗享乐效应，并引发疲劳。在成长的关键时期，热量不仅是日常活动所需，也是生长发育的必备条件，这些变化可能会导致能量摄入与消耗之间的失衡。此外，还有一些关于 GLP-1 受体激动剂在饮食失调儿童和参与体重分级竞技运动的青少年中被滥用的报道。

在过去几年里，我们对饥饿生理学有了大量的了解，这为个性化治疗、基于人群的健康策略以及预防性干预提供了可能。在美国，每年的支出包括 8000 亿美元的食品费用（其中 30% 被浪费）、140 亿美元的食品广告费用以及 4.56 亿美元的健康和健身费用，食品及与食品相关的总支出达到 8145 亿美元。此外，像 GLP-1 受体激动剂这类用于控制体重的新药成本，几乎肯定会进一步增加与饮食相关的支出。根据国际粮食政策研究所的数据，每年需要 1000 亿美元来消除全球饥饿问题，这仅为美国食品相关支出的八分之一。针对饥饿问题的政策变革，可能会解决许多与营养相关的健康问题，并使食品生产更具可持续性，实现更公平的分配，让工业化国家和发展中国家都从中受益。

调节饥饿生理学的机制是多维度且复杂的，目前仍未完全明确。过去几年该领域取得的进展，让我们得以了解其中一些起作用的机制，以及进化变化（尤其是与食物获取相关的变化）对食物摄入病理生理学的影响。我们现在应利用这些知识，开发促进代谢平衡、最终实现良好健康状态的个性化干预措施和预防手段。